Los jugadores asumen el papel de importantes familias de Messina que abandonan la ciudad y se trasladan al campo por miedo a ser infectados por la peste. Mientras lo hacen, se centran también en salvar a otros habitantes y ayudar a combatir la infección de la peste en la ciudad.
En Messina 1347, los jugadores también deben esforzarse por prosperar en su residencia del campo, donde alojan temporalmente a los residentes rescatados. Todos ellos esperan allí a que la epidemia remita para regresar y repoblar la resiliente ciudad de Messina.
